La dose ne fait pas toujours le poison : certaines substances sont plus toxiques à faible concentration

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La toxicité du cadmium, ici sous sa forme native, rare (associée à des impuretés de sphalérite, jaunes), n’augmente pas linéairement selon sa concentration. David Hospital / Wikimedia Commons, CC BY-SA

Historiquement, on considère en toxicologie que « la dose fait le poison ». Ce principe a été établit dès le XVI e siècle par Philippus Théophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, plus connu sous le nom de Paralcese. Ce fondateur de la toxicologie moderne écrivit :

« Qu’est-ce qui n’est pas poison ? Tout est poison et rien (n’est) sans poison. Uniquement la dose détermine qu’une chose n’est pas un poison. »

Pour Paralcese, cette affirmation annonce la relation entre la dose et la réponse. À de fortes doses, les choses peuvent être toxiques, alors qu’à de faibles doses, elles ont des effets bénéfiques. Entre les deux, aucun dommage n’est attendu.

Mais nous savons aujourd’hui que ce principe n’est pas toujours valable : certaines substances ne suivent pas cette relation linéaire entre dose et effet délétère.

L’émergence des premiers doutes

Le principe de Paracelse (le « poison » dépend de la dose) a été remis en question dès 1888.

Cette année-là, Hugo Schulz, un pharmacologue allemand, a remarqué que de petites doses de poison avaient néanmoins des effets stimulateurs sur la levure. Ses travaux s’appuyaient notamment sur des expériences à faible dose menées chez l’animal par Rudolph Arndt, un médecin allemand. La découverte de Schulz suggérait que le phénomène était généralisable à tous les organismes et à tous les poisons.

La loi de Schulz-Arndt qui a résulté de ces observations a toutefois perdu de sa crédibilité dans les années 1920-1930, car Rudolph Arndt adhérait à l’homéopathie qui s’opposait à la médecine traditionnelle. Une réaction irrationnelle : en effet, bien que cette loi nécessite des protocoles rigoureux, elle est scientifiquement pertinente. Elle aboutit plus tard au concept d’hormèse, qui permet de décrire, pour une substance donnée, des effets opposés entre les faibles doses (stimulation) et les fortes doses (inhibition).

C’est un phénomène par lequel les réponses adaptatives à de faibles doses de substances par ailleurs toxiques peuvent aboutir à une amélioration de la capacité fonctionnelle des organismes ou des cellules. Cette réponse adaptative est retrouvée aussi dans la mithridatisation. Dans les deux cas, la réponse adaptative est une réponse biologique, la mithridatisation concerne plus particulièrement l’acquisition d’une tolérance par l’organisme à un produit tel qu’un poison par administration répétée de faibles doses.

En 1985, ce type de réponse a attiré pour la première fois l’attention d’Edward J. Calabrese, un toxicologue américain, après une annonce scientifique indiquant des effets bénéfiques de faibles doses de radiation. Au cours de ses expériences, ce chercheur avait lui-même constaté que la menthe poivrée avait une croissance plus rapide en présence de faibles doses d’un herbicide, alors même que celui-ci était plutôt censé la retarder.

Avec sa collègue Linda Baldwin, Edward Calabrese montra en s’appuyant sur la littérature scientifique existante que le phénomène d’hormèse était très répandu (plante, animaux, humain, etc.) et plus fréquent que la réponse classique, qui ne montrait aucun effet aux faibles doses.

En 2003, ce concept était mis sur le devant de la scène scientifique par une publication dans la prestigieuse revue scientifique Science, alors qu’il avait clivé la communauté des toxicologues. Ce concept avait en effet été initialement rejeté par les toxicologues à cause de son association historique avec l’homéopathie, manquant de visibilité en raison de cette opposition. En outre, les méthodes d’évaluation des risques toxicologiques, qui s’appuyaient sur l’utilisation de fortes doses, ne permettaient pas l’évaluation du modèle dose-réponse hormétique.

Pour comprendre les enjeux liés à ce type de réponse, penchons-nous sur quelques exemples.

Cadmium, bisphénol A : quand la dose ne fait pas le poison

Le cadmium, un métal de transition relativement rare, est présent à l’état naturel dans la croûte terrestre. Il intervient dans divers processus industriels (stabilisation des matières plastiques, métallisation des surfaces…) et entre dans la composition de nombreuses substances : pigments, batteries, alliages, etc. Son emploi dans les secteurs de l’industrie et de l’agriculture a mené à sa dissémination dans l’environnement (air, eaux, sols).

Le problème est que le cadmium se concentre dans la chaîne alimentaire. Au Japon, en 1950, une intoxication aiguë provoquée par l’ingestion de riz contaminé par l’eau, elle-même polluée par l’exploitation de mines, a été à l’origine de la maladie « Itaï-Itaï » (en japonais, le terme Itaï exprime la douleur). Celle-ci, qui peut-être mortelle, se traduit notamment par des fractures osseuses invalidantes qui font beaucoup souffrir les malades.

Les travaux de l’Anses (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail) indiquent qu’une partie de la population française est surexposée au cadmium par son alimentation habituelle. Les algues alimentaires sont d’importantes contributrices à l’exposition alimentaire au cadmium (compléments alimentaires, spécialités alimentaires japonaises comme les makis, etc.). Une autre source d’exposition importante au cadmium est la cigarette. Soulignons enfin que l’exposition varie avec la tranche d’âge : elle se situe au-delà des valeurs limites chez les enfants et en dessous chez les personnes âgées.

La toxicité du cadmium s’exprime de plusieurs façons : c’est un cancérogène, un mutagène (en particulier, sur les cellules susceptibles de donner les gamètes) ainsi qu’un toxique sur certains organes cibles (rein, poumon, etc.) et sur la reproduction. Il s’accumule dans certains organes (foie, rien) et son élimination est très lente.

L’atteinte de la fonction reproductrice des femelles est bien établie, mais le mécanisme de cette atteinte n’est pas complètement élucidé. Le cadmium agirait comme les œstrogènes ou au contraire serait un anti-œstrogène. Il a donc une potentielle activité de perturbateur endocrinien.

Pour le confirmer, des expériences ont été réalisées chez la ratte afin de mesurer le taux d’un œstrogène en fonction de différentes doses de cadmium. Les niveaux d’œstrogène des groupes de rongeurs exposés au cadmium ont été comparés à des rattes « contrôles », qui n’ont pas absorbé cette substance. Les résultats montrent que pour la dose de cadmium la plus faible, on constate une augmentation du niveau d’œstrogène.

Au contraire, pour les doses suivantes, une diminution est observée. La courbe résultante contient deux phases, une ascendante et une descendante : on dit qu’il s’agit d’une courbe « non monotone ».

La faible dose de cadmium augmente le taux d’œstrogène, ce qui est en accord avec son effet comme les œstrogènes alors que les plus fortes doses induisent des concentrations plus faibles en œstrogène qu’à l’état basal (contrôle) expliquant son effet anti-œstrogène.

Ce type de courbes est également observé dans le cas de substances dont les effets de perturbateurs endocriniens ont été avérés, tels que le bisphénol A, un perturbateur endocrinien bien connu utilisé dans de nombreux domaines (objets du quotidien, amalgames dentaires, etc.) et maintenant interdit dans les résines tapissant l’intérieur des canettes et autres boîtes de conserve ainsi que dans les matières plastiques retrouvées, par exemple, dans les biberons, etc.

Dans le cas du bisphénol A, on constate une augmentation du taux d’insuline à faibles concentrations (≤1) et une diminution à plus fortes concentrations (&gt;1) pour finalement revenir à l’état de départ. L’œstrogène augmente aussi ce taux. Or, l’insuline régule le taux de sucre dans le sang : une augmentation du taux d’insuline peut avoir des conséquences graves telles que coma, convulsions, etc.

On constate que dans le cas des perturbateurs endocriniens, la dose ne fait pas le poison. Les doses les plus faibles induisent des effets biologiques potentiellement délétères et inverses aux doses les plus élevées.

À lire aussi : Perturbateurs endocriniens : pourquoi les remplaçants du bisphénol A posent aussi problème

Paracétamol : quand la dose fait le poison, mais pas toujours

En 2018, le paracétamol était la substance active utilisée comme antalgique (antidouleur) la plus consommée en France. Sa consommation a progressé de 53 % entre 2006 et 2015. Près de 200 médicaments commercialisés dans notre pays contiennent du paracétamol, seul ou en association avec d’autres substances. Or, cette molécule présente une toxicité sur le foie, surtout en cas de surdosage. Des précautions doivent en particulier être prises chez la femme enceinte : indication médicale nécessaire et minimisation de l’exposition.

La toxicité du paracétamol peut être mise en évidence en suivant la concentration, dans les cellules hépatiques, d’une molécule appelée adénosine triphosphate, ou ATP, qui constitue une source d’énergie pour la cellule. Si ladite concentration diminue, les cellules n’ont plus assez d’énergie pour vivre, ce qui témoigne d’une toxicité.

Si l’on compare des cellules de foie provenant d’hommes (M), de femmes avant la ménopause (3F) et de femmes après la ménopause (4F) traitées par des doses croissantes de paracétamol, on constate que plus la concentration de ce médicament s’accroît (axe horizontal), plus la toxicité pour les cellules du foie augmente (axe vertical : le taux d’ATP chute fortement aux doses les plus élevées). Les courbes du paracétamol montrent donc que la dose fait le poison.

Mais les choses ne sont pas toujours aussi simples qu’elles en ont l’air, et depuis quelque temps, on soupçonne que le paracétamol puisse aussi avoir des effets de perturbation endocrinienne. Des recherches plus poussées sur ce sujet doivent toutefois être menées.

À lire aussi : Effets du paracétamol chez les femmes enceintes : pourquoi sont-ils si difficiles à évaluer ?

Pourquoi certaines substances ont-elles des effets à faible dose ?

Différents mécanismes ont été envisagés pour expliquer le caractère non monotone des courbes observées dans les cas du cadmium et du bisphénol A, par exemple. Ce phénomène pourrait être lié à la pluralité des cibles ou des effets du toxique.

Par exemple, à de faibles concentrations, le cadmium stimule la prolifération des cellules, alors qu’à des concentrations plus fortes, dans l’ovaire, il induit une mortalité cellulaire. L’augmentation du nombre de cellules sécrétrices d’œstrogènes à faibles doses pourrait expliquer l’augmentation du taux d’œstrogènes dans l’exemple précédent. A plus fortes doses, le nombre de cellules diminue, ce qui explique la baisse du taux d’œstrogènes.

De la même façon, le bisphénol A induit une sécrétion d’insuline par le pancréas par l’intermédiaire des récepteurs aux œstrogènes et augmente la mortalité de ses cellules. Cette hypothèse serait en accord avec une hypothèse déjà décrite pour expliquer les courbes non monotones des œstrogènes au niveau de la glande mammaire.

Comment sont déterminées les doses qui présentent des risques pour l’humain ?

L’Anses produit et utilise plusieurs types de valeurs sanitaires de référence. Citons par exemple les valeurs toxicologiques de référence (VTR), qui comprennent notamment les doses journalières admissibles (DJA), les doses journalières tolérables (DJT), les doses hebdomadaires tolérables (DHT), etc.

Les doses humaines de référence toxicologiques, par exemple la dose journalière tolérable, permettent de caractériser le risque pour la santé des humains. Une dose administrée à l’humain sur une journée est susceptible de présenter un risque si elle est supérieure à la DJT. Ces valeurs toxicologiques de référence permettent d’établir des limites de qualité pour l’eau, les aliments, etc.

En général, la construction de ces valeurs toxicologiques de référence prend en compte des ajustements et des facteurs d’incertitude : variations entre les espèces, au sein d’une espèce, liés aux protocoles expérimentaux, etc. Mais ce n’est pas toujours le cas.

En ce qui concerne le cadmium, par exemple, les scientifiques ont retenu une concentration urinaire critique assimilée à un NOAEL (pour « No Observed Adverse Effect Level » ou dose la plus élevée pour laquelle aucun effet néfaste n’était observé), en se basant sur des études épidémiologiques (le NOAEL peut aussi parfois être déterminé à partir de modèles animaux). L’effet néfaste retenu pour la concentration urinaire critique était le développement d’ostéoporose et de fractures osseuses.

En se basant sur une modélisation pharmacocinétique, l’Anses a proposé comme doses journalières et hebdomadaires tolérables pour le cadmium les valeurs de 0,35 μg/kg de poids corporel et 2,45 μg/kg de poids corporel, respectivement. Celles-ci partent du postulat que la seule source d’exposition au cadmium est l’ingestion. Aucun facteur d’incertitude supplémentaire n’a été appliqué.

Dans certains cas, la dose critique retenue est plutôt un LOAEL, autrement dit la dose avec le plus petit effet observé (« Lowest Observed Adverse Effect Level » en anglais) ou encore la « benchmark dose », une valeur obtenue après une modélisation des données expérimentales.

Les limites de ces approches

Le problème est que dans le cas des courbes non monotones, certains produits ont des effets à des doses inférieures à un NOAEL préalablement déterminé pour un effet critique, ou à des doses inférieures à la valeur toxicologique de référence.

C’est le cas, par exemple, de produits toxiques tels que la perméthrine, un produit utilisé contre les insectes et la gale, ou de certains phtalates, des produits entrant dans la composition des plastiques.

Dans de tels cas, un risque pour l’être humain existe donc même pour des doses inférieures à la valeur toxicologique de référence. Par ailleurs, les valeurs toxicologiques de référence sont différentes en fonction de la voie d’exposition (orale, inhalation), de la durée d’administration du produit, ou du type d’effet toxique analysé (cancer, toxicité sur la reproduction, etc.).

En outre, ces valeurs de référence ne tiennent pas compte de la complexité de l’« effet cocktail » : lorsque des produits sont combinés, on peut observer une addition des effets de chaque substance ou une potentialisation, voire une synergie des dits effets, ce qui peut en renforcer la toxicité, même à des doses inférieures aux valeurs toxicologiques de référence (un antagonisme peut aussi être observé).

On constate donc qu’il n’est pas possible d’employer une seule valeur toxicologique de référence pour évaluer l’ensemble des risques pour l’exposition humaine. Mais alors, comment améliorer les choses ?

Des pistes pour mieux évaluer la toxicité des substances

En ce qui concerne les courbes non monotones, un arbre décisionnel a été établi pour en évaluer la plausibilité. Pour calculer la dose critique de référence, il est préconisé d’utiliser les effets néfastes à faibles doses (NOAEL, etc.). Il est aussi recommandé d’augmenter le nombre de doses utilisées dans les études destinées à déterminer cette dose critique de référence, afin de couvrir une gamme plus large. Des espoirs sont aussi placés dans une approche intégrée des données existantes.

En 2016, l’Institut national de l’environnement industriel est des risques (Ineris) a également effectué des recommandations pour déterminer les valeurs toxicologiques de référence. L’Ineris préconise de rechercher, pour une substance donnée, l’ensemble des valeurs toxicologiques de référence disponibles (nationales et internationales), une expertise scientifique aboutissant ensuite au choix d’une valeur pour des critères identiques (même type d’effet avec seuil ou sans seuil, même voie ou même durée d’exposition) avec une indication en termes de confiance (satisfaisant, bon avec limites, faible qualité, non fiable).

L’Anses a de son côté préconisé de mieux prendre en compte les mélanges. À ce titre, l’élaboration d’une VTR pour un mélange (benzène, toluène, éthylbenzène, xylène) est en cours.

Les autorités sanitaires préconisent enfin de définir des stratégies d’évaluation pour des familles de substances particulièrement pour les bisphénols. En effet, si le bisphénol A est interdit, d’autres bisphénols, comme les bisphénols S ou B, l’ont remplacé. Or, ces substances ne sont pas réglementées, alors qu’elles possèdent une structure et donc, très probablement, des effets biologiques similaires au bisphénol A

La version originale de cet article a été publiée sur La Conversation, un site d'actualités à but non lucratif dédié au partage d'idées entre experts universitaires et grand public.

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