Le référendum est jugé illégal par le pouvoir et notamment par le président bolivien Evo Morales, qui dénonce la volonté séparatiste de la région. Santa Cruz est la région la plus riche du pays. Elle représente 1/4 de la population et totalise plus du tiers du produit intérieur brut de la Bolivie grâce notamment à des gisements de gaz. Elle rejette comme d'autres régions du pays, le projet de constitution.
Les idées socialistes du président Morales, qui veut nationaliser les gisements de gaz et redistribuer les terres, inquiètent les gouverneurs des régions concernées, d'où l'idée de ce référendum, et alors que ce dernier a toutes les chances de basculer vers le Oui à l'autonomie, il plane désormais un risque de guerre civile en Bolivie.

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